自由基衰老理论—自由基、炎症对皮肤影响

　　衰老其实是自然界中一种很普遍的现象，不单单生物体会衰老，非生命体也有衰老的迹象，比如金属生锈，食物变质。所有的这些罪魁祸首就是“氧化”。体内过多的自由基会引发氧化应激反应，从而使人患病或衰老。

　　先前已经出现了许多理论来解释衰老过程(Medvedev 1990;Rockstein et al. 1974;Warner et al. 1987)。例如，衰老过程归因于分子交联(Bjorksten 1968)、免疫功能的变化(Walford 1969)、自由基反应的损伤(Harman 1986)和DNA中的衰老基因(Hayflick 1987)。但是至今仍没有一种理论被普遍接受。

　　为了继续朝着达成衰老共识的方向努力。自由基衰老理论(Harman 1956, I 962a, 1981, 1986)应运而生了。它产生于对衰老现象的思考，特别是从单一的氧化应激引发次联级反应发展到皮肤组织衰老的表现。

　　摘要

　　自由基反应在生物体内无处不在。对生命起源和进化的研究为这类难以控制的化学反应的显著存在提供了合理的解释。这些反应与衰老有关。衰老是伴随年龄增长而发生的一系列变化的累积，以及与之相关的疾病和死亡机会的逐渐增加。衰老的变化归因于环境和疾病，以及一个先天的过程，即衰老过程。随着年龄的增长，后者以指数增长的速度产生老化变化。

　　本文主要阐述:

　　1)自由基的性质;

　　2)研究辐射对生物的影响;

　　3)内源性自由基反应;

　　4)越来越多的研究表明自由基反应与慢性炎症有关。

　　自由基衰老理论

　　自由基，又称游离基，是指分子在光热等外界条件下，共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团。简而言之，原子组成的世界中，有一个特别的法则，这就是，原子在结合为分子时的外围电子就一定要配对。如果不配对，它们就要去寻找另一个电子，使自己变成稳定的物质。而这类四处去夺取其他电子的分子就被成为自由基。

　　“自由基衰老理论”是由美国内布拉斯加大学医学院医学博士Denham Harman教授，于1950年代提出，其将研究成果发表在了《美国老年医学杂志》(The Journal of Gerontology，美国最早出版的有关衰老的科学杂志，创刊于1946年)上。

　　自由基衰老理论认为衰老是由自由基反应引起的。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是机体内最常见的自由基，人体的自由基以氧自由基为主，过量的自由基诱发氧化应激，导致生物分子的氧化损伤。

　　在1957年，Harman教授进行了一项旨在验证辐射诱导的自由基是否加速衰老进程的深入研究。他通过向经辐射处理的小鼠施用抗氧化剂进行干预，成功地观察到这些小鼠的寿命延长了约20%，此实验结果强烈支持了自由基与生物体衰老之间存在显著关联的假说。

　　同年，Harman在同一权威期刊《柳叶刀》上发表的另一篇学术论文进一步阐述了自由基反应抑制剂的应用效果，揭示其在降低小鼠体内免疫反应活性方面的能力，这一发现为自由基在免疫衰老过程中可能扮演的靶向破坏角色提供了有力的证据。

　　线粒体与氧化应激

　　自由基反应发生在电离辐射、非酶反应和酶反应中，特别是生物采用的两种主要的能量获取过程，即光合作用和呼吸作用(Loach & Hales 1976)。这意味着自由基衰老难以避免甚至在外界应激下进程加快。我们的身体每天遭受紫外线、化妆品、厨房油烟、二手烟、精神压力等环境影响，促使身体内，不可避免地存在、产生自由基。

　　因为新陈代谢需要通过线粒体氧化反应来产生能量，这些反应就是自由基的重要来源。线粒体中产生的氧化应激会损害人体细胞，干扰细胞正常的氧化还原状态，制造出过氧化物与自由基导致毒性作用，从而损害细胞的蛋白质、脂类和DNA，导致多种疾病并引起皱纹等衰老症状。

　　在正常人体内，自由基的生成与清除维持着一种微妙的平衡状态。然而，随着岁月的流逝，人体逐渐丧失了对抗自由基负面效应的能力。此外，不良的生活方式因素以及环境污染等外部压力，均会促使体内自由基的过量生成，加剧氧化应激反应，进而对皮肤细胞造成更为显著的损伤。当人体无法有效遏制自由基的过度累积时，便会导致皮肤加速衰老的过程，并可能诱发多种疾病状态。因此，管理自由基水平、维护皮肤健康，对于延缓衰老、促进整体健康具有重要意义。

　　自由基与炎症

　　氧化应激引起机体内源性损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPS)产生和细胞因子释放。细胞因子能激活模式识别受体(pattern recognition reptors, PRRS)下游的信号通路，如核因子kB(NF-kB)、JAK、STAT 和MAPK 等，导致细胞因子和趋化因子释放增加，招募和激活更多的炎性细胞，引起机体系统性慢性炎症反应。

　　总结

　　综上所述，自由基衰老理论为我们揭示了衰老过程中一个至关重要的环节——氧化应激及其引发的自由基反应。通过Denham Harman教授及其后续研究者的不懈努力，自由基在衰老过程中的核心作用得到了广泛认可，并激发了大量关于抗氧化干预策略的研究。自由基与炎症之间的紧密联系进一步强调了氧化应激在多种疾病发生发展中的作用。通过调节氧化应激与炎症反应之间的平衡，可能为治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病以及衰老相关疾病提供新的思路和方法。

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　　参考文献

　　[1]Harman D. Free radical involvement in aging. Pathophysiology and therapeutic implications. Drugs Aging. 1993 Jan-Feb;3(1):60-80. doi: 10.2165/00002512-199303010-00006. PMID: 8453186.

　　[2]Wickens AP. Ageing and the free radical theory. Respir Physiol. 2001 Nov 15;128(3):379-91. doi: 10.1016/s0034-5687(01)00313-9. PMID: 11718765.

　　[3] Harman D. (1972). The biologic clock: the mitochondria?. Journal of the American Geriatrics Society, 20(4), 145–147.

　　[4] Harman, D., Eddy, D. E., & Noffsinger, J. (1976). Free radical theory of aging: inhibition of amyloidosis in mice by antioxidants; possible mechanism. Journal of the American Geriatrics Society, 24(5), 203–210.

　　本文作者：香毅源

　　审阅、修订：孟琼