三种多发性骨髓瘤(MM)治疗热门靶点研发与人源化动物模型解析

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种好发于老年人的恶性浆细胞肿瘤,也是全球发病率第二的血液系统恶性肿瘤。在中国,多发性骨髓瘤患者的5年生存率不足40%,且个体异质化比较明显。随着全球人口老龄化不断发展,多发性骨髓瘤发病率也将呈现逐年增高的趋势。

　　图1:中国多发性骨髓瘤的新发病例数及患病人数(引自:Globocan、弗若斯特沙利文分析)

　　近20年来,多发性骨髓瘤的治疗发展快速。免疫调节剂(IMiDs)和蛋白酶体抑制剂(PIs)的出现及应用,显著提高了MM患者的治疗疗效及延长患者生存期,同时新的药物如新一代的IMiDs、PIs、抗体类药物及其衍生药物、小分子靶向性治疗药物和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T)等手段在MM治疗上都显示了良好的前景。在刚刚结束的美国血液学会年会(2022 ASH)上,全球多家药企也公布了针对多发性骨髓瘤治疗药物的，临床进展。接下来小编将主要为大家介绍BCMA、GPRC5D和CD138等MM治疗热门靶点研发动态。

　　治疗研究方向一:BCMA靶点研发动态

　　靶点概述

　　BCMA(B cell maturation antigen):又名B细胞成熟抗原,由位于16号染色体短臂(16p13.13)的TNFRSF17基因编码,是一种Ⅲ型跨膜糖蛋白,在细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用。研究表明,BCMA主要在恶性增殖的B淋巴细胞(例如骨髓瘤细胞、白血病细胞)中高度表达,而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达,这一特性使得它成为MM治疗的理想靶点。

　　图2:BCMA免疫疗法

　　注:抗体-药物偶联物 (ADC):在与多发性骨髓瘤(MM)细胞表面的BCMA结合后,ADC首先被内化,接头在溶酶体或内体内部水解,释放导致细胞死亡的有效载荷;嵌合抗原受体(CAR)-T细胞:CAR-T细胞上BCMA scFv的胞外域与MM细胞表面的BCMA结合,导致CAR-T细胞的激活,释放细胞毒性细胞因子并导致MM细胞死亡;双特异性T细胞接合器(BiTE):含有BCMA和CD3-scFv的双重BiTE同时结合CD3和BCMA,促进T细胞/MM细胞交联,然后是CD4+/CD8+T细胞活化并分泌细胞毒性细胞因子,导致MM细胞死亡。

　　临床研究进展:成为靶向BCMA的第五款双抗产品

　　BCMA作为MM领域的明星及热门靶点,强生、辉瑞和再生元等药企皆有相关布局,其中强生CD3×BCMA双抗teclistamab已于近期获FDA加速批准上市,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤,成为靶向BCMA的第五款双抗产品。在本届ASH会议上,强生也公布了teclistamab多项临床数据,包括上市研究的相关分析(MajesTEC-1,Abstract 97)和新诊断患者的研究进展(Abstract 3242,4558)等。

　　图3:强生双抗产品的部分ASH报告题目

　　治疗研究方向二:GPRC5D靶点研发动态

　　虽然CD38、BCMA靶点在治疗多发性骨髓瘤的疗效方面已得到了充分验证,但复发或难治性MM患者仍然面临复发的问题,寻找下一代疗法刻不容缓。GPRC5D由于在恶性骨髓浆细胞上高特异性表达,在正常组织表达，于毛囊的特征成为MM治疗的理想靶点。

　　靶点简述

　　GPRC5D(G protein-coupled receptor class C group 5 member D)是一种G蛋白偶联孤儿受体,其配体和信号传导机制尚未确定。在正常组织表达有限,，于毛囊中表达,在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达,因此也成为一个理想的MM治疗靶点。

　　图4:GPRC5D表达谱

　　临床研究进展

　　目前针对GPRC5D的临床药物开发主要围绕双抗和CAR-T,随后也有以GPRC5D为ADC靶点(例如礼新药业的LM-305)的药物跟上。根据NextPharma数据显示,全球注册GPRC5D药物共12项,目前进展较快的为强生GPRC5D×CD3双抗talquetamab,处于临床Ⅲ期,并于近期向FDA提交了Talquetamab的BLA申请,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(MM),并在近期公布了其在一项全球范围内的临床试验中的结果,显示在多达73%的患者中取得了成功。

　　表1:部分GPRC5D在研药物列表

　　治疗研究方向三:CD138靶点研发动态

　　靶点简述

　　CD138也称为多配体蛋白聚糖-1,是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的完整膜家族的成员。CD138在正常的T和B细胞上不表达,但在MM细胞上过表达。对MM来说,CD138是MM细胞生长、粘附和存活的共受体,它的表达进一步与疾病进展和预后相关,因此也可作为MM诊断的有效生物标志物。

　　图5:正常和癌症条件下CD138的功能模型(数据来源Mohamed R. Akl, et al.Oncotarget.2015)

　　临床研究进展

　　相比于BCMA,CD138的药物研发显得些许曲折。早期开发CD138-ADC项目Indatuximab临床Ib / IIa期单、多剂量递增临床试验中显示合理的安全性,同时单独用药也表现出较好的抗MM活性,大约77%的患者病情稳定,但总缓解率方面表现不佳,目前尚未公布Indatuximab进一步的临床试验。

　　集萃药康人源化动物模型及细胞系助力多发性骨髓瘤(MM)三种方向研究

　　集萃药康利用基因编辑技术https://www.gempharmatech.com/technology/customization.html,依托于CD3双抗平台,构建了BCMA、GPRC5D和CD138等单靶及双靶小鼠模型,并针对细胞系进行人源化改造https://www.gempharmatech.com/produce/model/138.html,可用于多发性骨髓瘤MM药物筛选及药效研究https://www.gempharmatech.com/technology/pharmacological.html。

　　部分数据展示

　　图6-1显示:BALB/c-hBCMA小鼠https://www.gempharmatech.com/shop/detail/61682.html血清和淋巴结中可成功表达人源BCMA蛋白;图6-2显示BALB/c-hGPRC5D小鼠的mRNA检测通过,BALB/c-hGPRC5D鼠人源基因的测序结果与人源GPRC5D序列一致。

　　更多小鼠模型,欢迎登录官网https://www.gempharmatech.com/activity/article/82238ea5-6812-4f65-80c9-c96c64a24aff.html查询~

　　参考资料

　　1.BoYu1,TianboJianget,al.BCMA-targetedimmunotherapyformultiplemyeloma.JHematolOncol.2020Sep17;13(1):125.

　　2.TatsushiKodama,YuKochi,etal.Anti-GPRC5D/CD3BispecificT-Cell-RedirectingAntibodyfortheTreatmentofMultipleMyeloma.MolCancerTher.2019Sep;18(9):1555-1564.

　　3.MohamedRAkl,PoonamNagpal,etal.Molecularandclinicalprofilesofsyndecan-1insolidandhematologicalcancerforprognosisandprecisionmedicine.Oncotarget.2015Oct6;6(30):28693-715.